Bacteriofagen nog niet het alternatieve wondermiddel voor antibiotica
Bacteriofagen zijn geen goed alternatief voor antibiotica. Althans, zeker de komende jaren niet, concludeert het RIVM. Voor de bacterie-vretende virussen ingezet kunnen worden om infecties te bestrijden is nog veel onderzoek nodig. Bovendien moeten ook ingewikkelde registratieprocedures doorlopen worden voor fagen als geneesmiddel gebruikt mogen worden. Nu gebeurt dat in de EU alleen op experimentele basis en maar zeer zelden.
Dat betekent allemaal overigens niet dat bacteriofagen niet werkzaam zijn tegen infecties. In individuele gevallen lijken ze te helpen bij de bestrijding van sommige infecties, al bestaan daar nauwelijks wetenschappelijke gegevens over. Mogelijk zijn patiënten er soms mee geholpen als ze faagtherapie ondergaan. Maar met zekerheid is dat niet te zeggen, bijvoorbeeld omdat ze ook nog antibiotica krijgen.
Het zijn de voornaamste conclusies uit een rapport van het RIVM dat vandaag gepubliceerd wordt over de huidige stand van de kennis over fagen. Het RIVM-onderzoek kwam er in opdracht van het ministerie van VWS na publicaties in de media over fagentherapie. Vooral een uitzending van het tv-programma Dokters van Morgen die zeer positief was over fagentherapie droeg daaraan bij.
Incidenteel reizen Nederlandse patiënten met chronische infecties naar de Eliava-kliniek in de Georgische hoofdstad Tbilisi, het huidige centrum voor faagtherapie. In een enkel geval gaan patiënten ook naar het militaire Koningin Astrid Ziekenhuis in Brussel.
Onderzoek
In theorie lijken fagen een prima middel om infecties te bestrijden die veroorzaakt worden door bacteriën die ongevoelig zijn voor de werking van antibiotica. "Er is echter nog te weinig onderbouwd klinisch onderzoek beschikbaar", schrijvers de onderzoekers van het RIVM, "om de meerwaarde van bacteriofaagbehandeling te kennen en dit veilig en voor meerdere soorten infecties te kunnen doen."
Zo'n evenwicht van bacteriën en fagen bestaat bijvoorbeeld ook in onze darmen en op onze huid. Bacteriofagen dringen binnen in het lijf van de bacterie en injecteren daarbij hun genetisch materiaal. "Vervolgens zetten ze de hele stofwisseling om", vertelt Scheres, "zodat die bacterie alleen nog fagen produceert. Na een minuut of twintig tot een uur spat de bacterie uit elkaar waarbij gemiddeld zo'n honderd fagen vrijkomen. Die kunnen allemaal weer een nieuwe bacterie besmetten en zo gaat dat explosief verder."
Onderzoek naar de relatie tussen bacteriën en fagen gaat volgens Scheres veel innovatieve inzichten opleveren. "De intussen vermaarde en wereldwijd toegepaste CRISPR-Cas techniek voor genetische manipulatie is in oorsprong een aangepast bacterieel afweermechanisme tegen infecties door fagen."
Oud onderzoek
Wat er aan onderzoek is gepubliceerd, is in veel gevallen al tientallen jaren oud en gepubliceerd in het Georgisch en Russisch. Daar bestaat overigens wel een Engelstalige samenvatting van. Bij het recentere onderzoek dat er is, gaat het in vrijwel alle gevallen om beschrijvingen van individuele patiënten.
Daarbij ontstaat gemakkelijk vertekening van de waarde van faagtherapie, als positieve resultaten wél en negatieve niét gepubliceerd worden. Bij de patiënten waarvan de behandeling met fagen beschreven is, gaat het in alle gevallen om (oppervlakkige) huidinfecties en chronische darm- en urineweginfecties die niet meer reageren op antibiotica.
"Ook de wetenschappers in de Eliava-kliniek vinden dat er goed wetenschappelijk onderzoek moet komen naar de toepassing van fagen bij patiënten", zegt Jaap van Dissel, hoofd van het Centrum voor Infectieziektenbestrijding van het RIVM. Eind april reisde een delegatie wetenschappers van het RIVM naar Tbilisi om daar een bezoek te brengen aan de Eliava-kliniek.
De RIVM'ers zagen er dat de fagen (cocktails) die in het laboratorium van de kliniek worden gemaakt zonder recept verkocht worden in apotheken in Georgië. Ook in Polen en Rusland worden fagen gebruikt en zijn ze al dan niet op recept verkrijgbaar.
"In het universitaire ziekenhuis dat we in Tbilisi bezochten, gebruiken ze geen fagen, maar antibiotica", vertelt Van Dissel. Zoals het in het RIVM-rapport staat: "Men was eensgezind in de mening dat bacteriofaagtherapie sinds tientallen jaren niet meer voor de behandeling van infecties bij ziekenhuispatiënten in Georgië wordt toegepast."
Elk voordeel heeft zijn nadeel
Voordeel van fagen is dat ze heel gericht werken tegen één specifieke bacterie. Maar dat is tegelijk ook hun nadeel. Het duurt enkele dagen om vast te stellen welke bacterie een infectie veroorzaakt en welke faag daarbij past. Daarom zijn fagen ongeschikt om acute infecties te bestrijden. Bovendien, elke bacteriesoort kent talloze subtypes. De meest voorkomende darmbacterie, de E. coli, heeft miljoenen van die subtypes.
"Een cocktail van fagen werkt waarschijnlijk tegen een aantal van die subtypen", legt Marc Bonten uit. Hij is hoogleraar moleculaire epidemiologie van infectieziekten in het UMC Utrecht. "Maar we weten niet of we drie actieve fagen in zo'n cocktail moeten stoppen, of zeven bijvoorbeeld. We weten ook niet wanneer we moeten kijken welke bacteriestammen er over zijn die ongevoelig zijn voor de werking van de fagen. En welke cocktail je dan weer moet toedienen."
In Bontens eigen ziekenhuis wordt hij sinds de uitzending van Dokters van Morgen geregeld geconfronteerd met patiënten die een behandeling met fagen willen. "Ik krijg wekelijks mail van patiënten die daarom vragen. En in één geval heeft iemand ook zo'n behandeling geëist."
Bonten organiseerde eind februari met anderen een symposium over bacteriofagen. Hij is nu met collega's bezig een klinisch onderzoek op te zetten waarbij patiënten behandeld gaan worden met bacteriofagen. Als het onderzoek doorgaat tenminste. "Het is nog heel spannend of we wel toestemming krijgen", zegt hij. De vergunning voor het onderzoek moet komen van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO).
"Fagen zijn geen erkende geneesmiddelen, dus die mogen we niet zomaar gebruiken", zegt Bonten. "We laten nu het Koningin Astrid Ziekenhuis in Brussel via bereiding in hun apotheek de fagen maken voor de bacteriestammen van onze patiënten. En die halen we dan naar Nederland. Hopelijk mag dat van de CCMO. In België is die bereiding van fagen na vier jaar soebatten goedgekeurd."
In Nederland wordt verder onderzoek naar de werking van fagen gedaan door Stan Brouns aan de TU Delft. Dat onderzoek richt zich op het selecteren van fagen die kunnen voorkomen dat bij bacteriën resistentie ontstaat tegen fagen. In de nabije toekomst hoopt hij in samenwerking met artsen deze fagen te kunnen aanbieden voor experimentele faagtherapie. Brouns is ook betrokken bij het onderzoek dat het UMC Utrecht aan het opzetten is.