Nederlanders ontdekken manier om resistente kankercellen te doden
Met een ingenieuze aanpak zetten onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis in Amsterdam een nadeel bij de behandeling van melanoom om in een voordeel. Als kankercellen resistent worden tegen een bepaald medicijn, dus ongevoelig voor de werking ervan, ontstaat er tegelijkertijd een zwakke plek in die cellen.
Kankeronderzoeker René Bernards en zijn onderzoeksgroep hebben een manier ontdekt om juist die zwakke plek te gebruiken om resistente melanomen te doden. Melanoom is kanker van de pigmentcellen in de huid.
Vandaag publiceren Bernards en collega's over hun studie in het belangrijke tijdschrift Cell. Die publicatie bevat zowel een beschrijving van het onderzoek met melanoomcellen in het lab, als in muizen, als de resultaten van een klein onderzoek waaraan zes patiënten deelnamen. En dat laatste is bijzonder.
"Het is uniek dat een klinische trial al onderdeel is van een fundamenteel wetenschappelijke publicatie", zegt René Bernards. "Dit is zoals we het steeds vaker willen doen." Bernards heeft een Europese subsidie van 2,5 miljoen euro gekregen om te onderzoeken of deze aanpak ook werkt bij andere kankersoorten.
In 20 seconden wordt uitgelegd hoe het werkt:
De zwakke plek die tumoren ontwikkelen als ze resistent worden tegen een kankermedicijn, is de evolutionaire prijs die de kankercellen moeten betalen voor hun aanpassing aan de bedreigende aanwezigheid van zo'n medicijn. Die zogenoemde fitness cost is geen nieuw ontdekt fenomeen. Het is al meer dan vijftig jaar bekend en treedt ook op bij het ontstaan van antibiotica-resistentie.
Het nieuwe en bijzondere van het onderzoek van Bernards en zijn collega's is het benutten van die zwakke plek in de tumorcellen. Die wordt het doelwit van de nieuwe behandeling die nodig is. Ze omzeilen als het ware de ontstane resistentie tegen het gebruikte kankermedicijn en doden de tumorcellen toch.
Mutatie
Ruim de helft van alle patiënten met melanoom hebben eenzelfde mutatie in het zogeheten BRAF-gen. Dat gen is belangrijk voor de celdeling in gezonde cellen. Maar in melanoomcellen zorgt het gemuteerde gen ervoor dat de kankercellen zich blijven delen en de ziekte dus voortwoekert.
Patiënten met die mutatie worden behandeld met een BRAF-remmer. Dat middel blokkeert de signaleringsroute in de kankercel. Dat is de weg waarlangs het gemuteerde gen de informatie doorgeeft die ervoor zorgt dat de melanoomcellen zich blijven delen. Na een aantal maanden behandeling met het medicijn gaat de tumor toch weer groeien.
Tumorcellen worden namelijk ongevoelig voor de werking ervan. De signaleringsroute die aanvankelijk geblokkeerd werd door het middel wordt dan weer actief. Zelfs veel actiever dan voor de behandeling, zodat de deling van de melanoomcellen razendsnel gaat. Voor patiënten waarbij dit gebeurt is meestal geen behandeling meer beschikbaar.
Vrije zuurstofradicalen
Bernards is in het lab op zoek gegaan naar de zwakke plek die melanoomcellen krijgen als ze resistentie ontwikkelen tegen de BRAF-remmer. Met zijn collega's maakte hij in het lab melanoomcellen ongevoelig voor de werking van dat middel. Vervolgens bleken die resistente melanoomcellen niet alleen hyperactief te zijn, maar ook grote aantallen vrije zuurstofradicalen te produceren.
Dat zijn kleine deeltjes die aan de ene kant belangrijk zijn voor de communicatie binnen de cel, maar die schade aan het dna veroorzaken als er te veel van komen. Zo'n overschot aan vrije zuurstofradicalen kan ertoe leiden dat de celdeling stopt. Dat gebeurde ook bij de resistente melanoomcellen, maar die bleven wel leven.
Anders dan hun resistente soortgenoten, produceerden melanoomcellen die nog gevoelig waren voor de werking van de BRAF-remmer niet zo'n grote hoeveelheid vrije zuurstofradicalen.
Stimuleren
"Toen dachten we: als we die hyperactieve resistente tumorcellen nu eens het laatste zetje kunnen geven richting celdood, door ze nog meer vrije radicalen te laten produceren", vertelt René Bernards. Dat plan lukte door de cellen een bepaalde stof toe te dienen die ervoor zorgde dat de productie van vrije zuurstofradicalen inderdaad werd opgevoerd. Resistente tumorcellen gingen dood, de melanoomcellen die nog wel gevoelig waren voor het medicijn overleefden.
De volgende stap was het uitvoeren van het laboratoriumexperiment in muizen met melanoom. De muizen werden behandeld met het medicijn vorinostat, waarvan bekend is dat het de productie van vrije zuurstofradicalen stimuleert. Het middel wordt al vijftien jaar gebruikt, onder meer tegen een vorm van lymfeklierkanker. Het heeft weinig bijwerkingen. De resistente melanomen van de muizen werden na behandeling met vorinostat kleiner.
Dat was het moment om een kleine klinische trial te beginnen, een onderzoek bij patiënten met uitgezaaide melanoom.
Patiëntenonderzoek
"Het gaat mogelijk om een eerste stap in de verbetering van de behandeling van patiënten met melanoom", zegt Jan Schellens, internist en oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis. "Maar dat moeten we nog wel bewijzen." Aan het onderzoek dat meteen na het muizenonderzoek begonnen is, hebben zes patiënten meegedaan.
Een van die patiënten is uit het onderzoek gehaald omdat die ook kruiden had ingenomen, die reageerden met de middelen die hij tijdens het onderzoek kreeg. Van de overige vijf patiënten is het bij drie gelukt om vóór, tijdens en na de trial een biopt te nemen. Uit die weefselmonsters bleken de resistente kankercellen na de behandeling met vorinostat verdwenen.
"Dit is een eerste heel voorzichtig bewijs dat de biologie uit het lab in patiënten op dezelfde manier werkt", zegt Schellens. "Maar er is een groter onderzoek nodig om het nog eens te bevestigen."
Dat onderzoek moet over twee maanden beginnen, in eerste instantie met twaalf patiënten. Die patiënten hebben allemaal de mutatie van het BRAF-gen die ervoor zorgt dat tumorcellen resistent worden tegen de gebruikelijke medicatie.
Bovendien hebben ze een uitgezaaide melanoom. Dat wordt behandeld met een combinatie van twee medicijnen. Die behandeling werkt meestal een maand of zes voor er resistentie ontstaat en de ziekte zich verder ontwikkelt. Daarna is de levensverwachting nog ongeveer een maand.
Experimentele behandeling
"We behandelen patiënten op de traditionele manier tot er resistentie optreedt", legt Schellens uit. "Dan stoppen we die behandeling en geven een paar weken vorinostat om de resistente tumorcellen te doden. Zodra dat gelukt is gaan we verder met de oorspronkelijke behandeling om de tumorcellen te doden die nog wel gevoelig zijn voor de medicijnen die we gebruiken."
Tijdens het vervolgonderzoek wordt ook de manier van diagnose stellen aangepast. In plaats van te varen op bloedonderzoek en CT-scans, wordt met behulp van dna-onderzoek vastgesteld of zich resistentie tegen de gebruikte medicijnen ontwikkelt. "Zo hopen we de resistente tumorcellen eerder kapot te kunnen maken en effectiever te zijn met onze behandeling, doordat we de resistentie eigenlijk in de kiem smoren."